基于药效团技术与专利检索的降脂中药发现研究(2)

　　1.4 中药化学成分数据库（traditional Chinese medicine database，TCMD）搜索将中药化学数据库（version 2009）中的2万多个化合物进行构象分析并与所选药效团进行匹配，其中搜索模式为Best Search、匹配模式为柔性匹配、其他为默认参数。由于该数据库中含有一些不符合类药五原则的分子，会对筛选产生干扰，故利用类药五原则对所命中成分进行处理，并追溯所得活性化合物的来源。在此基础上，为了精简得到的结果，本文选取了含活性成分数不小于6的常用中药，以作进一步研究。

　　1.5 专利数据库检索在世界传统药物专利数据库中，采用表格搜索方式，以“他汀”为关键词，“高血脂症”为治疗作用，选择“联合用药”选项，检索并获得专利文献中已有的能与他汀类药物联合降脂的相关中药。

　　2 结果

　　2.1 药效团模型的构建与评价通过DS的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模块建立初步的基于受体-配体复合物的药效团模型。由于初始模型特征较多，直接利用得到的药效团模型进行虚拟筛选会造成筛选结果较少，因此，可利用Screen Library模块简化直接得到的药效团模型。Screen Library模块按照排列组合规则在药效团模型中随机挑选输入特征数目个的药效特征组成子药效团，并按照输入的测试集对得到的子药效团模型进行虚拟筛选。最后得到了具有原药效团4～7个药效特征共468个子药效团模型。含有氢键供体、疏水基团2类药效特征。

　　2.2 药效团模型的评价实验利用测试集对上述所得药效团的筛选能力进行评价，CAI值排名前10的简化药效团模型见表2。前10个药效团模型主要包含氢键受体（hydrogen bond acceptor，A）、疏水基团（hydrophobic region，H）及多个空间排除体积（excluded volumes，EV）3类特征，其各模型的N值均较好。其中，1，3，4，6，7，9号药效团模型的N值趋近于3。对他们的CAI值进行排序，1号CAI最高，显示药效团对活性化合物的综合筛选能力较其他药效团更优。综合考虑以上因素，确定1号药效团为最优子药效团并进行虚拟筛选，其结构见图1。

　　2.3 虚拟筛选结果在DS中用最优子药效团模型进行虚拟筛选，得到5 235个可以与1号药效团模型匹配的天然动植物成分。考虑到本工作的筛选出的小分子可作为未来研制药物的前体化合物，且不符合类药五原则的分子可能会对筛选产生影响，用类药五原则对这些天然动植物成分进行了筛选，筛选得到了符合类药五原则的成分2 673种。根据得到的中药活性成分，找到所对应的来源于不同种的天然动植物，共计1 193种。为了精简得到的结果，本文选取含活性成分数不小于6的常用中药，共62味，见表3。

　　2.4 专利检索结果采用表格搜索方式对专利数据库进行检索，共获得81篇文献。论文发表对所得文献进行分析，除去其中与降脂作用无关的内容，如涉及制剂工艺、有效成分提取等，并删除不属于中药的部分，获得复方专利文献42篇，涉及48味常用中药。其中，对常用中药在复方专利文献中的出现频次进行统计，见表4。

　　3 讨论

　　通过对虚拟筛选和专利检索结果的总结和分析，获得了7味共同命中的常用中药，包括丹参、三七、川芎、人参、厚朴、甘草、白果。结合中医药理论[12]，本文对获得的结果中药进行整理。

　　中医理论认为，高脂血症是由于肝肾脾等脏腑功能失常，导致体内产生了痰浊和淤血。痰浊和淤血既是病理产物，又是致病因素[13]。故中医常在调理脏腑功能的同时选用活血化瘀、行气祛痰的中药。

　　丹参中的10种成分与最优子药效团匹配。传统中医认为丹参苦，微寒。归心、肝经。有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痛等功效。在专利检索结果中，丹参出现的频率为2次。有临床试验表明，丹参粉针（成分为丹参）注射配合他汀类药物口服，与单纯使用他汀类药物的对照组相比，取得了更好的降脂效果[14]。

　　三七的传统功效为散瘀止血，消肿定痛。提取三七中的三七叶苷，发现三七叶苷能够显著的降低血浆中的TG和TC含量。且对血脂的调节作用表现出了一定的剂量依赖性[15]。虚拟筛选命中了三七中的12种成分。专利检索命中了2次，说明在临床实际应用中较为频繁。

　　川芎含有14种能与最优子药效团匹配的有效成分。中医认为，川芎辛，温，归肝、胆、心包经，能够活血行气，祛风止痛。目前未有报告川芎降脂的药物作用机制。但是川芎与芍药联用，能够产生降脂作用，且可以提高血管内皮细胞抗氧化能力、促进NO释放，影响动脉粥样硬化的发展[16]。

　　文献表明，厚朴中所含的厚朴酚和obovatol成分能够对酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶（ACAT）发挥抑制作用，进而控制血脂水平[17]。中医认为厚朴燥湿消痰，下气除满。故常用来治理肠胃道疾病、炎症和细菌感染。虚拟筛选命中了厚朴中的7种成分，表明其具有潜在的降脂活性。

　　论文榜（www.zglwb.com），是一个专门从事期刊推广、投稿辅导的网站。
本站提供如何投稿辅导，寻求投稿辅导代理，快速投稿辅导，投稿辅导格式指导等解决方案：省级投稿辅导/国家级投稿辅导/核心期刊投稿辅导//职称投稿辅导。


期刊鉴别	论文检测	免费论文	特惠期刊	学术答疑	发表流程